В «доантибиотическую» эпоху медицины большинство новорожденных с тяжелым иммунодефицитом, вероятно, погибали еще в младенчестве. Именно поэтому первый вариант первичного иммунодефицита (ПИД) был описан только в 1952 году. На сегодняшний день в мире установлено более 250 видов первичного иммунодефицита. В России, тем не менее, эти социально-значимые заболевания пока не внесены в государственный перечень жизнеугрожающих заболеваний, по ним нет национального регистра больных и современных национальных стандартов лечения.

Отсутствие признания болезни на государственном уровне и низкая осведомленность медицинских работников привели к тому, что лишь немногие из наших сограждан (чуть более 1500 человек) на сегодняшний день имеют официальный диагноз «Первичный иммунодефицит» и получают квалифицированное лечение. В то время как по данным международной статистики, иммунодефицитом в России страдают более 250 000 человек, 2 000 из которых имеют тяжелые иммунные расстройства.

По оценкам российских иммунологов, 90% больных ПИД в России умирают недиагностированными. Несмотря на улучшение условий выявления заболевания в последние годы, нередко детям ставят неправильные диагнозы и многие из них, особенно младенцы с тяжелой формой иммунодефицитных состояний, погибают в возрасте 2-4 месяцев. Опоздание с постановкой диагноза в отдельных случаях превышает пять лет. Проводить перинатальный скрининг имеет смысл только в случае, если в семье уже рождался ребенок с ПИД и генная мутация определена. Чтобы установить мутацию, родители должны заплатить от 3 до 30 тысяч рублей из личных средств. Сам перинатальный скрининг проводится за счет государства.

Лечение первичных иммунодефицитов — сложная задача. Для назначения комплексного лечения обязательно установление точного диагноза с определением нарушенного звена иммунной защиты.

Основное лечение иммунодефицитов – это заместительная терапия с использованием внутривенно вводимых иммуноглобулинов (ВВИГ). Она признана в клинических рекомендациях ведущих международных и национальных медицинских организаций [4-8] и применяется в качестве поддерживающего лечения широкого ряда патологий.

Использование ВВИГ для лечения больных с ПИД впервые было разрешено в 1981 г. в США, когда и началось широкое изучение и использование этого продукта, полученного благодаря новой технологии очистки. По сравнению с препаратами, находившимися на рынке ранее и сохранившимися на нём до сих пор, предназначенными для подкожного и внутримышечного введения, ВВИГ предоставляют возможность ввести значительно более высокие дозы иммуноглобулинов, достигнуть необходимых концентраций и поддерживать их достаточно долго.

Для практических целей используется классификация ВВИГ, основанная на особенностях антител в составе препаратов. Принято выделять следующие группы препаратов ВВИГ:

• стандартные (поливалентные) иммуноглобулины – препараты, содержащие антитела класса IgG различных специфичностей;
• препараты, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами классов IgМ и IgА;
• гипериммунные препараты, то есть содержащие более высокие концентрации специфических антител IgG против определенных инфекционных возбудителей.

Обычно целевой концентрацией считается IgG > 5 г/дл. Сегодня практика профилактического лечения в развитых странах примерно одинакова в Европе и США. [9] При диагностике ПИД и последующем лечении, на следующий год число инфекций снижается с 6,4 до 1,8 из них: тяжелые – с 4,6 до 0,6; пневмонии – с 2,8 до 0,6; число дней в состоянии хронической инфекции с 45 до 13 [10]. Число посещений врача снижается с 71 до 12, дней в стационаре — с 19 до 5; дней антибиотикотерапии — с 166 до 73. Больные меньше пропускают школу/работу — 9 против 34 дней.

В России ВВИГ доступны по программам обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС), но в основном инвалидам. Поэтому в то время, как жители некоторых регионов (например, Москвы) имеют доступ к ВВИГ, в других регионах этот доступ неполноценный и непостоянный. Диагноз ПИД с соответствующим лечением имеется только в стандартах лечения детей.

В России иммунная патология не диагностируется более чем у 70% детей, рожденных с ПИД. Количество случаев на 1 млн человек: Россия — 6, Европа — 27. Не установленный своевременно диагноз означает для ребенка резкое увеличение вероятности смерти. В России с 1990 года было поставлено 900 диагнозов, но при среднем числе новорожденных 1,55 млн в год их число должно составлять около 3200, то есть 70% детей не поучили диагноз, а те, кто страдал самой тяжелой формой иммунодефицита — комбинированной иммунной недостаточностью, — умерли в младенчестве без получения адекватной медицинской помощи. При этом основной массе людей с первичными иммунодефицитами требуется лишь регулярная терапия иммуноглобулинами. Однако после достижения 18-летия, они теряют инвалидность и возможность получать бесплатные лекарства.

У нелеченых больных в 50% случаев отмечаются: 5-10 инфекционных заболеваний в год, у 33% — 2-5 случаев; 16% – более 10 случаев; 67% из них госпитализируются 2-5 раз в год. В то же время, качество жизни больных первичным иммунодефицитом при лечении ВВИГ нормализуется, приближаясь к показателям здоровых ровесников, при этом переход на самостоятельные инъекции еще более улучшают качество жизни. [7, 12]

Исходя из данных по выполнению программ модернизации здравоохранения, ожидается увеличение числа выявленных случаев ПИД на ранних стадиях и, тем самым, можно ожидать повышения уровня потребления внутривенного иммуноглобулина. Следующим шагом, способным значительным образом повлиять на потребление ВВИГ, может стать инициатива по введению лекарственного страхования. Основываясь на зарубежной практике, можно предположить, что при запуске программы лекарственного страхования в все большее количество больных будет получать ВВИГ в необходимом для профилактического лечения количестве.

Для того, чтобы определить затраты на поведение вакцинации заболевших нами был проведен расчет стоимости лечения ПИД.

При расчетах применяется следующие формулы:

С = Price (С) × P (S) × n (S);

Cost(S) = ΣPrice(S)×P(S)×n(S),

где: Cost (S) – затраты на медицинские процедуры, руб.;

Price (S) — стоимость медицинской процедуры, руб.;

P (S) – частота назначения медицинской процедуры;

n (S) – количество единиц предоставляемой медицинской процедуры.

Для расчета стоимости фармакотерапии для отдельных лекарственных препаратов с учетом их стоимости, формы выпуска и кратности приема, используются следующие расчетные формулы:

С(ед)=Сcр(уп) / D×N,

где: С (ед) – стоимость единицы действующего вещества, руб.;

С (уп) – средняя цена упаковки ЛС, руб.;

D — количество действующего вещества в единице ЛП, мг, мл;

N — количество единиц ЛС в упаковке, шт.;

С (ОДД)=С (ед) × ОДД;

С (ЭКД)= С (ед) × ЭКД;

где: С (ОДД) и (ЭКД) — стоимость прописанных дневной и курсовой доз, руб.;

С (ед) — стоимость единицы ЛС, руб.;

ОДД и ЭКД – прописываемые дневная и курсовая дозы ЛС, мг и мл.

Расчет затрат на стандартную терапию ПИД в исследовании проводился согласно стандарту медицинской помощи больным с отдельными нарушениями, вовлекающими иммунный механизм, утвержденному приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5 июня 2006 г. № 455. Данный стандарт выделяет 10 моделей пациентов в соответствии с нозологической формой, стадией и фазой заболевания. Из них третья модель отражает наиболее распространенный тип иммунодефицита и в связи с этим является репрезентативной с точки зрения оценки финансовых средств, направляемых на терапию данной нозологии. В стандарте, в соответствии с вышеприведенными моделями пациентов, перечислены все назначаемые медицинские услуги с частотой их предоставления и средним количеством назначений, а также приведены лекарственные препараты с частотой назначения, ориентировочной дневной дозой и эквивалентной курсовой дозой. Затраты на лечение каждой модели пациента рассчитывались как сумма затрат на медицинские услуги и лекарственную терапию. При расчете стоимости стандарта лечения из расчета на 90 дней затраты составили 1 921 361 руб., из которых 390 783 руб. приходятся на лекарственную терапию и 1 530 578 руб. — на медицинские услуги.

При анализе структуры затрат по группам было выявлено, что затраты на лекарственную терапию составляют 20,3%. Таким образом, наибольший удельный вес затрат при терапии первичного иммунодефицита составляют медицинские услуги — 79,7%. При этом, согласно данным литературы, необходимо постоянное поддержание целевой концентрации внутривенного иммуноглобулина. Таким образом, можно заключить, что проведение терапии требуется круглогодично. Исходя из данного подхода и стоимости 1 дня лечения, стоимость годового курса лекарственной терапии составит 1 584 843, 30 руб.

Для определения фармакоэкономической целесообразности применения профилактического подхода в терапии у больных ПИД необходимо проведение анализа влияния на бюджет, основываясь на реальной практике терапии и данных литературы по эффективности используемых способов лечения первичных иммунодефицитов.

Необходимость проведения данного исследования определяется тем фактом, что в России на сегодняшний день терапия первичного иммунодефицита проводится только у детей до 18 лет. Дальнейшее лечение они получают, исходя из возникающих у них осложнений в виде инфекций, что в ряде случаев приводит к снижению трудоспособности или инвалидизации пациентов, снижению возможности присутствовать в общественных местах в связи с высоким риском возникновения инфекций передающихся воздушно-капельным путем.

Также необходимостью проведения комплексного анализа влияния на бюджет послужил тот факт, что, будучи одним из наиболее простых и удобных методов оценки стоимости болезни, метод оценки стандартов оказания медицинской помощи не отражает реальную ситуацию для выбранной нозологии в условиях отдельных регионов и Российской Федерации в целом.

Исходные данные для анализа.

Стоимость услуг рассчитана на основании утвержденных Правительством РФ тарифов. При расчете стоимости услуг базовые тарифы умножены на средневзвешенный региональный коэффициент и коэффициенты по профилю заболевания для каждого типа оказываемых услуг.

С целью комплексного фармакоэкономического анализа «влияния на бюджет» (Budget impact) методологически исследование было разбито на три этапа.

Этап 1. Выделены два основных подхода к лечению первичного иммунодефицита в России – симптоматический и профилактический;

Этап 2. Путём анализа отечественных и зарубежных литературных данных выявлены вероятности развития осложнений и способы их коррекции;

Этап 3. Путём применения комплексного метода «влияния на бюджет» смоделирована фармакоэкономическая эффективность коррекции первичного иммунодефицита у взрослых, выделенными на предыдущих этапах способами, которая учитывает затраты на терапию внутривенным иммуноглобулином, лекарственные препараты и ресурсы системы здравоохранения.

Был произведён поиск в Интернете в базах данных Центральной научной медицинской библиотеки, MEDLINE, EMBASE, PubMed и Cochrane Library по следующим ключевым словам: primary immunodeficiency, ВВИГ, prophylactic treatment, on demand treatment, efficiency, infections, infection complication, immunity. Отбирались исследования, в которых оценивалось влияние терапии на следующие параметры:

• количество амбулаторных обращений пациента;
• количество госпитализаций;
• количество вызовов скорой медицинской помощи;
• количество случаев возникновения инфекций;
• количество инфекционных осложнений;

Собраны конкретные базисные данные, для которых использовались результаты опубликованных исследований. Учтены мнения клиницистов и экспертов по гематологии, терапии и экономике здравоохранения.

Данное исследование было построено на следующих допущениях и предположениях:

1. Модель строили, исходя из вероятности развития состояния у 1 больного с ПИД в течение 1 года;
2. В модели использовали 2 подхода к лечению ПИД, существующих в РФ:

• профилактический подход к терапии ПИД, основанный на поддержании целевых значений уровней иммуноглобулинов в плазме крови, согласно которому осуществляется терапия ПИД у детей до 18 лет;
• симптоматический подход к терапии ПИД, основанный на клинической практике терапии инфекционных заболеваний и стандартах лечения данных инфекционных осложнений;

3. Расчёт дозировки внутривенного иммуноглобулина проводился на пациента ростом 170 см и весом 70 кг;
4. Суммарное количество внутривенного иммуноглобулина, использующегося при терапии, рассчитано на 1 год.

В качестве источника информации о ценах приняты:

• стоимость внутривенного иммуноглобулина – средняя стоимость внутривенного иммуноглобулина в России при госзакупках;
• стоимость амбулаторных визитов;
• стоимость госпитализации – средняя стоимость койко-дня в стационаре;
• стоимость визитов скорой помощи. [1]

Изучение данных по текущему применению внутривенного иммуноглобулина, в частности при ПИД, позволило установить тот факт, что согласно стандартам, принятым в РФ, этиологическое лечение ПИД с применением ВВИГ осуществляется только у детей. Таким образом, пациенты, достигшие возраста 18 лет, получают только симптоматическую терапию, направленную на лечение возникающих инфекций, вызванных сниженным иммунным ответом. В частности, в ряде исследований установлено, что применение ВВИГ позволяют в значительной степени снизить риск развития пневмонии, бронхита, сепсиса, инфекций ЛОР органов, рецидивирующих оппортунистических инфекций и др.

При установлении диагноза ПИД, пациент должен проходить терапию ВВИГ для поддержания уровня иммуноглобулинов в пределах нормы. Для этого существуют схемы лечения, которые продемонстрировали свои преимущества.

В качестве метода фармакоэкономического анализа использована методика расчета «влияния на бюджет» и разработан в MS Excel калькулятор, упрощающий расчёты затрат на внутривенный иммуноглобулин, потребление медицинских услуг и стоимости коррекции возникших осложнений.

В качестве итоговой формулы, по которой проводились расчёты анализа «влияния на бюджет», использовалась следующая:

Экономия / дополнительные затраты при применении внутривенного иммуноглобулина человека при симптоматическом или профилактическом подходах к лечению составляют разницу между суммой (прямые издержки, выраженные в стоимости закупки препаратов + стоимость лечения основных осложнений + стоимость оказания медицинской помощи а также непрямые издержки, выраженные в выплате пенсии по инвалидности + оплате листков временной утраты трудоспособности + упущенный ВВП по причине инвалидности) для профилактического лечения и симптоматического подходов к лечению первичного иммунодефицита.

При проведении расчетов мы учли, что частота развития инфекционных заболеваний напрямую коррелирует с уровнями иммуноглобулинов в плазме крови [11]. У больных со сниженным уровнем иммуноглобулинов вероятность развития инфекций была в несколько раз выше, чем при профилактическом лечении. Так, по данным исследования, проведенного IDF, в 2008 г. профилактический подход к лечению первичного иммунодефицита у взрослых с введением внутривенного иммуноглобулина позволяет добиться снижения числа инфекционных заболеваний. Частота бронхитов, инфекций ЛОР органов снижается, соответственно, в 1,74 и 1,86 раз, заболеваемость пневмонией снижается более чем в 3,5 раза. При профилактическом лечении количество дней нетрудоспособности сокращается более чем в 4,7 раза – с 42 дней до 8 дней.

Основываясь на данных исследования IDF по частоте развития инфекционных заболеваний, были получены данные по издержкам, вызванных данными осложнениями ПИД. Было отмечено, что пневмония возникала лишь в 15% случаев в год при профилактическом лечении, в то время как при симптоматической терапии данное заболевание развивалось за последний год у 57% больных. Стоимость лечения неосложненной формы пневмонии, в соответствии с данными исследования, составляет 20 444,00 руб., что позволяет сделать вывод о том, что на одного пациента при симптоматическом подходе ежегодно тратится в среднем 11 653,08 руб., а при профилактической терапии 3 066,60 руб.

Также была отмечена повышенная заболеваемость пациентов, не получающих ВВИГ, бронхитами. 69% из них за год перенесли данное заболевание, в то время как при профилактическом подходе была отмечена заболеваемость у 37% пациентов, принявших участие в исследовании. В связи с тем, что в данных литературы не удалось найти оценки по стоимости терапии бронхита, расчет издержек производили, основываясь на стандарте лечения, согласно которому на терапию 1 случая острого бронхита, в среднем, приходится 2 347 руб. на семидневный курс.

Необходимо отметить, что бронхиты в ряде случаев переходят в хроническое состояние, что на фоне сниженного иммунитета приводит к развитию хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Исходя из данных о том, что до 90% хронических бронхитов переходит в ХОБЛ [14], можно заключить, что приблизительно у 33% больных с ПИД, получающих профилактическую терапию, развивается ХОБЛ, что почти в 2 раза меньше, чем у пациентов находящихся на симптоматической терапии – 69%. При высокой стоимости лечения и тяжелом течении данного осложнения повышается стоимость симптоматической терапии – издержки в год на 1 пациента с ХОБЛ в среднем составляют 66 945,00 руб., а исходя из заболеваемости годовые расходы на одного пациента с ПИД составят 40 115,36 руб. при симптоматической терапии и 21 511,13 руб. при профилактической.

Основываясь на приведенных данных, была получена оценка экономического бремени инфекционных осложнений ПИД. Для профилактического лечения она составила 30 383,79 руб. а для симптоматического — 55 611,44 руб.

В связи с частыми инфекциями и связанными с ними осложнениями, при лечении по требованию в значительной степени возрастает нагрузка на систему здравоохранения. Частота посещения терапевтов при лечении по требованию в среднем в 1,8 раз выше, специалистов в 2-6 раз, чем при профилактическом лечении с применением ВВИГ. Таким образом, исходя из данных о частоте развития инфекций в год, и на основании исследований IDF, а также стоимости визитов к специалистам, издержки составили 16 585,42 руб. и 27 175,06 руб. при профилактическом и симптоматическом подходах к терапии соответственно.

С целью оценки стоимости годового курса внутривенного иммуноглобулина мы исходили из средней дозировки препарата, равной 0,4 г/кг в месяц. Таким образом, среднее количество внутривенного иммуноглобулина в год составляет 288 г., что при цене 1 г. внутривенного иммуноглобулина 1 671,00 руб.  составляет 481 248,00 руб. в год на 1 человека с массой 60 кг. Данная масса была принята на основании данных о том, что ПИД замедляет рост и развитие организма, а частые инфекции не позволяют набирать массу [15].

В ходе проведения исследования оценена была вероятность летального исхода, вызванного инфекционными осложнениями ПИД. Исходя из частоты развития таких инфекций, как сепсис и пневмония и смертности при данных инфекциях, а также принимая во внимание численность больных первичным иммунодефицитом, при симптоматическом лечении в год погибает приблизительно 1243 человека. При применении профилактического подхода смертность сокращается в 3,1 раза – до 398,55.

Следовательно, с точки зрения влияния на бюджет, издержки, генерируемые летальными исходами по причине таких инфекций, как пневмония и сепсис ежегодно составляют 152 млн. руб. и 474 млн. руб. при профилактическом и симптоматическом лечении, соответственно, и выражаются в невоспроизведенном ВВП по причине преждевременной смерти.

Следующим и наиболее сложным этапом данного исследования явилась оценка уровня экономического бремени общества, вызванного непрямыми издержками при рассматриваемых подходах к терапии. В связи с высокой частотой инфекций глаз, ЛОР органов и пневмоний у больных находящихся на субоптимальном лечении развиваются тяжелые осложнения, приводящие к инвалидизации. Низкий иммунный ответ пациентов с ПИД заставляет ограничить время пребывания в публичных местах. В связи с этим, по предварительным оценкам до 35% пациентов, страдающих ПИД не могут участвовать в воспроизведении ВВП.

Для оценки количества людей, которые не могут быть заняты в экономике по причине ПИД, использовались данные исследования [13], в котором отмечается, что 36% пациентов, получавших симптоматическую терапию имеют значительные и 22% — очень сильные ограничения по причине заболевания. ПИД в значительной степени осложняет выполнение повседневных функций и препятствует участию данной популяции больных в социальной жизни общества. К инвалидизации и потере трудоспособности также приводят инфекционные осложнения, проявляющиеся в поражениях органов и систем.

При оценке непрямых издержек также учитывалось количество дней временной утраты трудоспособности экономически активными людьми, страдающими ПИД, по причине развития инфекционных осложнений. В исследовании [13] дается оценка количества дней, пропущенных по причине возникающих инфекций. Согласно данным исследования, при профилактическом подходе к терапии число дней временной утраты трудоспособности составляет 8,9, при симптоматической терапии количество дней нетрудоспособности увеличивается до 42.

Следующая немаловажная составляющая непрямых издержек, ассоциированных с первичным иммунодефицитом, – это выплата пособий по инвалидности больным в связи с инфекционными осложнениями, затронувшими жизненноважные органы. В связи с тем, что данные осложнения занимают основной объем причин инвалидизации и, основываясь на данных по количеству тяжелых инфекций, поражающих глаза, уши, почки, кишечник, а также более высокий риск развития онкологических заболеваний у людей, находящихся на субоптимальном лечении, и размера пенсии по инвалидности, издержки на 1 пациента составили 12 600,00 руб. в год.

Таким образом, с учетом более высокой частоты инвалидизации, большего количества пропущенных дней и потерь экономики в связи с нетрудоспособностью по причине осложнений ПИД непрямые издержки при симптоматическом лечении составили 298 043,20 руб., по сравнению с 84 146,92 руб. на одного пациента при профилактическом подходе к терапии пациентов. Малая величина непрямых издержек при профилактическом подходе к лечению во временном горизонте продолжит сокращаться в связи с достижением компенсации уровня иммуноглобулинов.

В связи с вышеизложенным, получаем величину прямых и непрямых издержек, вызванных профилактическим подходом к терапии ПИД, составляющую 628 322,48 руб. При учете тех же факторов и на основании данных литературы, величина прямых и непрямых издержек при субоптимальном подходе к терапии ПИД на 1 пациента составит 651 182,10 руб., что на 22 859, 62 руб. больше, чем при профилактическом подходе.

Следовательно, при более высокой стоимости терапии ПИД с целью профилактики инфекций по сравнению с субоптимальным подходом, профилактический подход позволяет экономить более 22 000 руб. на 1 пациенте в год. Необходимо также отметить, что при учете таких издержек, как снижение работоспособности по причине ПИД, необходимость ухода за больным родственниками и как результат — потери в ВВП по причине их отсутствия на рабочем месте, отпуски по уходу за ребенком и других трудноинтерпретируемых затрат, величина издержек общества на пациентов, находящихся на симптоматическом лечении, в значительной степени возрастет. Но по причине отсутствия достоверных статистических данных в этой области, подсчет величины данных издержек на сегодняшний день невозможен.

Исходя из вышеизложенного можно заключить, что преимущество профилактического подхода лечения выражается как в экономическом, так и в медицинском аспектах. Необходимо учитывать, что в данном исследовании не был затронут аспект качества жизни больных ПИД. Однако, по результатам изучения исследований в данной области, можно отметить значительное улучшение качества жизни именно при профилактическом подходе.